19세기 런던, 라이헨바흐 폭포에서 운명을 함께했던 셜록 홈즈와 모리어티 교수가 21세기 대한민국에서 다시 깨어난다. 명탐정 셜록 홈즈는 서울의 좁고 허름한 옥탑방에서 깨어나 혼란에 빠지지만, 특유의 추리력과 냉철한 사고로 빠르게 현실에 적응하며 새로운 시대를 탐험한다. 한편, 그의 숙적 모리어티 교수는 부유한 대기업 회장의 외아들로 깨어나, 이 시대를 자신의 무대로 삼으며 계획을 세우기 시작한다. 모리어티 교수는 과거와 달리 현대의 지식과 기술을 철저히 활용해 홈즈를 압도하려 한다. 홈즈 또한 그의 흔적을 추적하며, 다시 한번 두뇌 싸움으로 승부를 보기 위해 준비한다. 과거의 숙명적인 대결이 21세기 대한민국에서 펼쳐지며, 이 시대의 문제들과 사건들이 그들의 새로운 무대가 된다. 두 천재의 운명은 이번에는 어떤 결말을 맞이하게 될 것인가?