大学生の主人公・伊藤亮は、突然「笑わせないと死ぬ病気」にかかってしまう。この病気のルールは「1日1回、誰かを本気で笑わせなければならない」というものだった。最初は親しい友人や家族に助けてもらいながらなんとか生き延びていたが、ある日、全く笑わないことで有名な同じ大学の同級生・水城葵に出会う。
なぜか彼女の笑顔を見たいという衝動に駆られる亮は、「彼女を笑わせる」ことを目標に、自分の命を懸けた挑戦を始める。