右目の負傷により戦闘機に乗れなくなった飛行士、神代ユタカは、軍病院を退院するその日、何者かに拉致された。連行された廃校で士官学校の先輩、宮守と再会し、一時的にそこに滞在することになる。 暇つぶしに校内を散策していた神代は、図書室で少女と出会う。その数時間後、キュウタァと呼ばれる謎の敵が防衛海域に侵入。校内にある作戦指揮所で、少女とキュウタァの戦闘を目の当たりにする。 最前線でひとり戦う少女、吉野サクラ。神代が所属する桜楯連合統合軍は、キュウタァとヒトの融合体である彼女を決戦兵器SAKURAとして運用していた。 その日のうちにサクラの担任に任命された神代は、廃校改め桜連高等学校に赴任し、学活を通して彼女との交流を深めていく。 出会いから5ヶ月後。サクラの誕生日の前日に、敵が再び攻めてきた。戦闘の末、敵は彼女の体内に侵入し、彼女の免疫情報によって作られたワクチンソフトを介して、彼女のクローンであるSシリーズに感染。校内でSシリーズ相手の戦闘が始まる。戦火の混乱の中、神代はサクラを連れて桜高を出る。 国土の約8割を占める無人地帯、放棄区域での逃避行。ふたりだけの生活はやがて終わりを迎え、追手に捕まった神代は、宮守から敵が世界の救世主である可能性を聞かされる。 時は過ぎ、リアス海沖での決戦を前に、神代はサクラと再会する。必死に引きとめるも彼女は出撃し、帰らぬ人となる。 2ヶ月半後、神代は廃墟と化した桜高を訪れていた。サクラの部屋だった保健室で卒業式を行ったのち、廊下に出、母の形見であるピストルを自分に向けて撃つ。 夢でサクラと再会し、「生きて」と言われ目を覚ます神代。逃避行中、彼女からもらった弾倉に入っていた弾丸は、彼女の肉体を元に作られたものであり、キュウタァ同様、本体である彼女の消滅と共に消えていたのだった。 保健室に戻り、机に置いたはずの卒業証書が消えているのを見、神代は生きる希望を取り戻す。