1455년. 수양대군 이유는 어린 단종을 영월로 유배 보내고 스스로 왕의 자리에 오른다. 신료들은 물론이고 친형제까지 죽여 가며 오른 권력의 정점. 바야흐로 피의 군주의 치세가 시작된다. 한편 약손은 아버지의 투전빚을 갚기 위해 여인임을 숨기고 궁궐 내약방의 약학생도로 입궐한다. 약손은 주상 전하 외에는 아무도 드나들 수 없다는 월당에서 이유를 만나게 되는데……. ‘약손아. 넌 내 말 다 들어주잖아. 믿어 주잖아. 그렇지?’ ‘…어명이니까요.’ ‘네가 사내든 계집이든 아무래도 상관없어. 아무도 모르는 곳으로 너랑나랑 단 둘이서만 멀리 도망가자. 우리 같이 살자. 그렇게 살자. 응?’ ‘…….’ ‘싫대도 어쩔 수 없어.’ ‘…….’ ‘어명이야.’ 시시각각 세조의 목숨을 노리는 자들과, 세조를 지키려는 자들의 대립. 과연 약손과 이유의 운명은 어떻게 되는 것일까?