스파이더맨의 삶이 전환점을 맞았다. 피터 파커는 최근 MJ와 재회했고, 새 룸메이트의 정체는 슈퍼빌런이며, 착해진 숙적 리저드 박사와는 협력 관계가 되었다. 게다가 철천지원수였던 데일리 뷰글 출신 J. 조나 제이머슨이 이제 스파이더맨 편이라니?! 이미 복잡 그 자체인 인간관계 속에서, 피터는 정신줄을 잘 붙잡을 수 있을까? 그리고 모든 사건의 배후에 있는 의문의 적은 누구일까?